最初随兄长麋竺仕于徐州牧陶谦，陶谦去世，刘备领徐州牧。麋芳与麋竺跟随刘备。刘备携民渡江，在长坂坡之战中，麋芳身带重伤，误认为赵云投降曹操，将其告诉刘备，但最后张飞证实赵云并没有投降。赤壁之战时，诸葛亮命糜芳与刘封、糜竺各驾船只擒拿败军。刘备入川后，庞统于落凤坡被张任射死，刘备大军困于涪水关，诸葛亮率领赵云、张飞领大军前往解围，出征前留马良、傅士仁、糜芳等辅佐关羽共守荆州。刘备平定益州后，封麋芳为南郡太守，与关羽共事。
襄樊之战前夕，糜芳、傅士仁大意烧毁了军器粮草，关羽怒欲问斩，费诗出面劝谏，二将得以保命，吕蒙白衣渡江攻打关羽时，傅士仁杀死关羽的催粮使者并诱使糜芳一起投降东吴，致使关羽失去援助而死亡。刘备伐吴时，二人杀马忠再次投蜀，但刘备认为二人因势急而投降，并非本意，愤怒的刘备命令关兴剥去二人衣服，命其亲自以刀剐杀，以祭奠关羽。
